Фамилия Панофенова — редкий случай, когда разбор начинается не с корня, а с суффикса. Окончание -ова указывает на женскую форму, а мужской вариант — Панофенов. Сразу бросается в глаза нестандартный суффикс -енов (а не привычное -ов или -ев). В русских фамилиях суффикс -енов встречается редко, чаще всего он указывает на происхождение от имени или прозвища, оканчивающегося на -еня, -ена или -ен. Например, от имени Феденя (уменьшительное от Фёдор) образовалась фамилия Феденев, а от Панофеня — Панофенов.

Самая вероятная основа — имя Панофеня. В старорусском языке это могло быть просторечной, «домашней» формой крестильного имени Панофил (Панфил). Имя Панфил (от греческого «всеми любимый») было распространено в крестьянской и купеческой среде, но в быту его часто сокращали и переделывали: Паноха, Паноша, Панофеня. Суффикс -еня характерен для ласкательных или обиходных форм (как Степан — Степаня, Иван — Иваненя). Таким образом, Панофеня — это «маленький Панфил» или «Панфил-сын». Соответственно, Панофенов — буквально «сын Панофени».

Вторая, менее вероятная версия, связывает фамилию с прозвищем от глагола «панофить» — в некоторых северных говорах так называли медлительного, нерасторопного человека или того, кто «панофится» (мешкает, копается). Однако эта версия слабее, потому что глагол редкий и плохо документирован, а модель образования от имени — самая прямая и логичная.

Географически фамилия тяготеет к центральным и южнорусским областям. В дореволюционных метрических книгах Панофеновы встречаются в Тамбовской, Рязанской и Воронежской губерниях. Сословно — почти исключительно крестьяне и однодворцы. Никаких дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что подтверждает её «уличное», обиходное происхождение: предка звали не по святцам Панфилом, а по-домашнему Панофеней, и это прозвище закрепилось за потомками.