Фамилия Пилюхина — женская форма, а мужская, Пилюхин, образована по самой частотной русской модели: от прозвища или нецерковного имени с помощью суффикса -ин. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые обычно указывали на отца (чей сын?), суффикс -ин чаще присоединялся к основам на -а/-я. Это сразу подсказывает, что в основе лежит слово «пилюха» или «пилюх».

Корень тут — «пил-», связанный с глаголом «пить». В старых русских говорах «пилюха» — это не только уменьшительное от «пилюля» (аптечного шарика), но и прозвище человека, который любил выпить, пьяницы. В словаре Даля «пилюха» в этом значении прямо зафиксирована, причём с пометкой, что слово бранное, но бытовое. Поэтому самая прямая и правдоподобная версия: предок получил прозвище Пилюха за склонность к хмельному, а его дети стали Пилюхиными.

Есть и более редкая гипотеза: в некоторых регионах «пилюхой» называли не человека, а небольшой колобок или комок теста — от слова «пилять» (месить, мять). Тогда прозвище могло относиться к пекарю или к человеку с мягким, «тестом» характером. Но эта версия слабее: глагол «пилять» в значении «месить» — локальный и малоупотребительный, а прозвищ по пьянству в русской ономастике огромное множество (Пьянков, Хмелёв, Питухов — от «пить»).

Фамилия не дворянская и не книжная — она бытовала в крестьянской и мещанской среде. Встречается в основном в центральных и южных областях России, особенно в Тульской, Рязанской, Воронежской губерниях, где говоры сохраняли слово «пилюха». Встречается и вариант Пилюхов — с суффиксом -ов, но он реже: основа «Пилюх» без окончания -а дала бы фамилию Пилюхов, а «Пилюха» — Пилюхин. Так что Пилюхина — форма от более естественного для живого языка прозвища.

Советским переосмыслением фамилии можно считать ассоциацию с лекарством (пилюля), но исторически это вторично: аптечные пилюли — слово из латыни через немецкий, пришедшее в русский язык поздно, в XVIII веке, и прозвищ по ним почти не давали. В народе скорее сказали бы «Пилюлькин».