Фамилия Подлопушная — редкий случай, когда географическая основа говорит о себе почти прямо, но с одной оговоркой. Её ядро — слово «лопух», точнее, «лопушня» или «лопушник» (заросли лопуха). Приставка «под-» указывает на расположение: «под лопухами», «у лопушиного места». Суффикс «-н-» и окончание «-ая» выдают классическую модель русских фамилий-прилагательных, которые чаще всего закреплялись за женщинами в крестьянской среде (сравните: Подгорная, Заречная, Придорожная). Мужской вариант, скорее всего, выглядел как Подлопушный.

Вероятнее всего, фамилия родилась не как прозвище человека, а как топонимическое указание. Предки Подлопушных могли жить в деревне или на хуторе, который стоял в низине, поросшей лопухом, или за лопушиным полем. В русских говорах «лопух» нередко обозначал не только растение, но и сырое, низкое место, где он особенно буйно растёт. Таким образом, фамилия могла закрепиться за целой семьёй, переселившейся из урочища «Под лопушником».

Суффикс «-н-» в таких фамилиях (Подлопушная) встречается реже, чем «-ск-» (Подлопушский), и это добавляет ей диалектного, местного оттенка. По говорам, особенно северным и центральным, «лопушня» — собирательное название для лопухов, а «подлопушный» — прилагательное, описывающее участок земли. Фамилия не дворянская и не купеческая: её модель (прилагательное с окончанием «-ая») в XIX веке чаще всего фиксировалась у крестьян и однодворцев юга России, но встречалась и на севере.

Спорных версий немного. Можно предположить связь с прозвищем «Лопух» (простак, нерасторопный человек), но тогда фамилия звучала бы как Лопухов или Лопухин. Форма Подлопушная слишком конкретна для прозвища — она привязана к месту, а не к характеру. Поэтому топонимическое происхождение остаётся самым правдоподобным.

Ономастический словарь Б. Унбегауна относит фамилии на «-ий/-ая» к числу тех, что возникали из названий местности и часто оставались без изменения у женщин, но в быту мужчины могли писаться с окончанием «-ый». В случае Подлопушной окончание «-ая» могло закрепиться в документах как фамилия вдовы или как семейное прозвание, передавшееся по женской линии. Встречается фамилия преимущественно в западных и центральных областях России, но широкого распространения не имеет — это редкий ономастический след, сохранивший память о конкретном уголке земли.