Фамилия Подофёдова — женская форма от Подофёдов, а та, в свою очередь, — редкий пример фамилии, образованной от полного имени с приставкой. В русской ономастике такие случаи единичны и почти всегда указывают на конкретный способ именования человека.

Основа фамилии — имя Фёдор, но не в краткой (Федя), а в полной форме. Приставка «подо-» в данном контексте означает «при», «возле» или «помощник» (сравните: подьячий, подмастерье, подклет). Изначально Подофёдов — это «тот, кто при Фёдоре»: сын, младший родственник, работник или человек, живший в хозяйстве Фёдора. Прямая аналогия — фамилии Подосёнов (при Семёне), Подоплеханов (при Плехане) или Подопригоров (при Григории). Модель архаичная, в основном характерная для северных и центральных регионов России, где бытовые прозвища с «подо-» были распространены в XV–XVII веках.

Суффикс -ов указывает на принадлежность: Подофёдов буквально значит «сын (или человек) Подофёда». Само прозвище Подофёд могло закрепиться за человеком, который жил при дворе или в услужении у Фёдора, либо за его младшим сыном, которого в быту отличали от старших братьев. Позже это прозвище стало фамилией, передавшись потомкам.

Встречаются варианты написания: Подофе́дов (с ударением на «е») и реже Подофёдов (с ударением на «ё»). В документах XIX века фамилию могли записывать через «ять» или как Подофедовъ, но это чисто орфографическая особенность.

Социальный контекст: фамилия недворянская, скорее всего крестьянская или посадская. Владельцы такой фамилии вряд ли принадлежали к высшим сословиям — модель «подо- + имя» чаще встречалась у людей, чья профессия или положение определялись через другого человека. Сейчас фамилия редкая, её носители в основном встречаются на юге России и в Поволжье, что может указывать на миграцию из центральных областей в XVII–XVIII веках.