Фамилия Подоминогина — редкая и сложная по составу, что сразу выдаёт её нестандартное происхождение. В отличие от большинства русских фамилий, образованных от крестильных имён или названий профессий, эта явно восходит к бытовому прозвищу, которое закрепилось за конкретным человеком.

Основа фамилии — словосочетание «подоминоги» или «под оминоги». Ключевой элемент здесь — слово «ноги» в родительном падеже множественного числа. Первая часть, «подо-», указывает на положение под чем-то или на что-то. Таким образом, прозвище Подоминога могло означать человека, который ходит под ногами, мешается, постоянно попадается на пути, или же того, кто живёт в нижней части дома, в подклети, буквально «под ногами» у хозяев. Второй вариант менее вероятен, но возможен: «оминоги» могло быть искажённым диалектным словом, связанным с оминами — обувью или онучами (портянками), и тогда прозвище относилось к человеку, который носит плохую, рваную обувь, «под онучами».

Суффикс -ин- указывает на принадлежность: Подоминогин — сын Подоминоги. Такая модель типична для фамилий, образованных от прозвищ, оканчивающихся на -а: Подоминога → Подоминогин. Окончание -а в женском варианте (Подоминогина) — стандартное грамматическое изменение по родам.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным регионам России, где бытовали подобные «бытовые» прозвища, часто с предлогами (Заболоцкий, Подберёзкин, Нагибин). В дореволюционных переписях и метриках такие фамилии встречаются преимущественно в крестьянской и мещанской среде — их давали не по роду занятий, а по характерной черте поведения или внешности. Сословной элиты среди носителей этой фамилии, скорее всего, не было: слишком просторечная и даже несколько уничижительная основа.

Особенность фамилии — её громоздкость и редкое сочетание приставки с корнем. В русской ономастике фамилии с предлогом «подо-» встречаются, но обычно они связаны с конкретными объектами (Подоконников, Подорожников). Здесь же — абстрактное прозвищное значение, что делает её уникальной даже среди однокоренных. Встретить другую фамилию с таким же корнем практически невозможно — это не типовой случай, а единичное прозвание, которое закрепилось в одном или нескольких родах.