Фамилия Понофидин — редкий случай, когда в основе лежит не имя, не профессия и не географическое название, а, скорее всего, искажённое личное имя, причём с неожиданным суффиксом. Разберёмся по порядку.

Ключ к пониманию — суффикс -ин. Он указывает на принадлежность: «чей сын?» — Понофидин, то есть сын Понофиды. Но имени Понофида в святцах нет. Здесь мы сталкиваемся с народной переделкой канонического имени. Скорее всего, исходная форма — Анафродит или Анафродита (от греческого «Афродита», но с отрицанием «ан-», что означало «не-Афродита», то есть «непорочный»). В просторечии длинное и непривычное имя сократили и переосмыслили: Анафродит → Понофид (отпало начальное «Ан-», а «фр» упростилось до «ф»). От этого разговорного варианта и образовали фамилию: Понофид + ин.

Есть и более прозаичная, хотя и менее вероятная версия — от прозвища Понофид, связанного с диалектным глаголом «понофить» (в некоторых говорах — «напрашиваться, льстить»). Но эта гипотеза слабая: глагол редок и не оставил следов в других фамилиях, в отличие от имени Анафродит, которое в народных формах встречается у нескольких русских родов.

Таким образом, предок носителя фамилии Понофидин, по всей видимости, был человеком, которого в быту звали Понофид, а в крещении — Анафродитом. Фамилия эта — книжная по происхождению (связана с церковным именем), но сниженная по форме: народная переделка дала необычное звучание, которое сразу выделяет её среди стандартных Ивановых и Петровых. Встречается фамилия крайне редко, в основном в центральных областях России, но точных статистических данных по её концентрации нет — слишком мала выборка.