Фамилия Прусаченко — яркий пример украинской модели фамилии, образованной от прозвища. Её основа — «Прусак» или «Прусачок», а суффикс «-енко» (в безударном варианте «-єнко») указывает на происхождение из центральной или левобережной Украины. В украинской ономастике суффикс «-енко» исторически означал «маленький», «сын» или «слуга» (от западнорусского «енко» — дитя). То есть Прусаченко — буквально «сын Прусака» или «маленький Прусак».

Само прозвище «Прусак» многозначно. Самая прямая версия — этническая: так могли называть выходца из Пруссии, немца. В XVI–XVII веках, когда Речь Посполитая активно контактировала с Прусским герцогством, переселенцы-пруссаки (в основном ремесленники и купцы) оседали на Волыни, Подолье и в Галиции. Их потомки и получали такие прозвища. Однако есть и бытовая версия: «прусаком» в южнорусских и украинских говорах называли рыжего таракана. Прозвище могли дать человеку с рыжими волосами, суетливому или неопрятному. Третья, менее вероятная версия — от диалектного «прусать» (бежать, удирать), но она не подкреплена словарями.

Менее распространённая, но тоже возможная гипотеза — связь с топонимом. В Беларуси и Польше есть несколько деревень с названиями Прусы, Прусиново, Прусице. Переселенец из такого села мог получить прозвище «Прус» или «Прусак», которое затем перешло в фамилию. Однако в украинской антропонимике, в отличие от польской, фамилии на «-енко» от географических названий встречаются реже, чем от прозвищ.

Фамилия Прусаченко встречается в основном в центральных и восточных областях Украины — Черкасской, Полтавской, Киевской, а также среди потомков украинских переселенцев на Кубани и Дальнем Востоке. В России её носители — это, как правило, потомки украинцев, переехавших в XVIII–XIX веках. Сословной принадлежности у фамилии нет: её могли получить и казаки, и крестьяне, и мещане. Прозвище «Прусак» не несло негативного оттенка, а скорее указывало на внешность или происхождение.