Фамилия Пупышкина — женская форма фамилии Пупышкин, а та в свою очередь образована от прозвища или мирского имени Пупышка. В русской ономастике это типичная «растительная» или «телесная» метафора, которая могла иметь разные, порой неожиданные, значения.

Самая прямая версия — от слова «пупыш», то есть бугорок, шишка, небольшой нарост. В диалектах так называли не только выпуклости на коже, но и почки растений, завязи плодов, а также маленьких, плотных людей — коренастых, круглых. Прозвище Пупышка могли дать ребенку, который был пухлым, крепким, «как пупырчатый огурец», или же взрослому человеку с характерной внешностью — например, с крупным носом или шишковатым лбом.

Менее очевидная, но исторически интересная версия связана с профессиональной сферой. В некоторых говорах «пупыш» означал вид печного кирпича или глиняного шара, который использовали при кладке. Предок-гончар или печник мог получить прозвище по материалу или форме изделий. Однако эта гипотеза менее распространена, так как в основе фамилий чаще лежат бытовые прозвища, нежели узкопрофессиональные термины.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Пупышкин — «сын Пупышки», «из семьи Пупышки». Такая модель была характерна для северных и центральных областей России, где фамилии на -ин встречаются чаще, чем на юге. По сословной принадлежности носители фамилии, скорее всего, были крестьянами или посадскими людьми — в дворянской среде подобные «прозвищные» фамилии почти не встречались.

В письменных источниках фамилия Пупышкин фиксируется с XVII века. Например, в переписных книгах Новгородской земли упоминаются крестьяне с таким прозвищем. В XIX веке фамилия была распространена в Тверской, Ярославской и Вологодской губерниях, что подтверждает её северное происхождение. Сегодня она встречается редко, но сохраняет связь с диалектной лексикой: в некоторых областях «пупышка» до сих пор означает «почка» или «бутон», что делает фамилию не только бытовой, но и природно-образной.