Фамилия Пужайкина образована от прозвища Пужайко, которое, в свою очередь, восходит к глаголу «пужать» — то есть пугать или пугаться. В старых говорах это слово было распространено шире, чем в современном литературном языке, и означало как «устрашать», так и «бояться, страшиться». Скорее всего, прозвище Пужайко закрепилось за человеком робким, тревожным, который всего остерегался, либо, наоборот, за тем, кто любил подшучивать над другими, внезапно пугая их. Второе значение тоже вероятно: прозвища часто давали по поведению, и «пужайкой» в деревне могли называть того, кто постоянно ойкал и вздрагивал от любого шороха.

Суффикс -ко в основе Пужайко — характерная примета украинских и белорусских прозвищ, где он выполнял роль уменьшительно-ласкательного или ироничного окончания. В русских фамилиях такие формы встречаются реже, поэтому можно предположить, что предки носителей фамилии вышли из западнорусских земель или из Беларуси. При образовании фамилии по русской модели к основе на -ко добавили суффикс -ин, который указывает на принадлежность: Пужайкин — это «сын Пужайки», а Пужайкина — женская форма той же фамилии. Со временем прозвище закрепилось за потомками, и уже в документах XVII–XIX веков люди с таким именованием могли фиксироваться как Пужайкины.

Интересно, что фамилия не получила широкого распространения и встречается в основном в центральных и поволжских областях России. Это типичная «гнездовая» фамилия, которая возникла в одном или нескольких сёлах и распространилась оттуда. Если искать однокоренные фамилии, то рядом стоят Пужайлов, Пужайкин, Пужаев — все они образованы от тех же диалектных глаголов и прозвищ. Сама фамилия Пужайкина звучит несколько иронично, но в старину прозвища не считались обидными — они просто метко описывали человека, а позже становились фамилиями, которые уже не имели прямого отношения к характеру носителя.