Фамилия Пыхенько — украинская по своему происхождению, что выдает суффикс -енко, который в этих землях играл роль отчества или обозначал принадлежность к роду: «сын Пыхеня» или «потомок Пыхни». В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, украинские на -енко в большинстве своем сложились позже, в XVI–XVII веках, и часто не успели застыть в дворянских родословных, оставшись крестьянскими или казацкими.

Корень здесь — глагол «пыхать» (дышать с трудом, пыхтеть, а также гореть с жаром и дымом). В украинских говорах «пыхать» могло означать «сильно дуть» или «чадить». Прозвище Пыхня, от которого и пошла фамилия, давали человеку с тяжелым дыханием — возможно, полному или запыхавшемуся от работы. Но есть и другая, менее очевидная версия: в некоторых диалектах «пыхать» значило «хвастаться, пыжиться», так что Пыхней могли окрестить заносчивого или горячего на язык человека.

Словообразовательная модель проста: основа Пых- (от «пыхать») плюс уменьшительный или пренебрежительный суффикс -н(я), характерный для украинских прозвищ (сравните: Гуля — Гуленя, Хома — Хоменя). Затем к этой основе добавили патронимический суффикс -енко, и получилось Пыхенько — буквально «сын Пыхни». Ударение в фамилии, скорее всего, падает на второй слог, как и у большинства подобных образований.

Географически фамилия тяготеет к центральной и левобережной Украине — Полтавщине, Черкасчине, Сумщине. В России она встречается редко, чаще всего как наследие переселенцев конца XIX — начала XX века. В некоторых переписях XIX века фамилия записывалась как Пыхинко или Пыханько, что отражает местные особенности произношения — «е» могло переходить в «и» или «а» под влиянием акающих говоров.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то Пыхенько стоит в одном ряду с Пыховым (русский вариант) и Пыхой (белорусский), но отличается именно украинским окончанием. Интересно, что в украинских фамилиях на -енко часто сохраняется более архаичная форма прозвища: Пыхня могло быть именем, которое уже не употребляется самостоятельно, но закрепилось в родовом именовании.