Фамилия Сангайло — редкая и звучная, её происхождение не лежит на поверхности. В отличие от большинства русских фамилий на -ов или -ин, она имеет ярко выраженный литовско-белорусский след. Суффикс -айло (или -ойло) в фамилиях характерен для западнорусских земель, исторически связанных с Великим княжеством Литовским. Если разложить фамилию на составляющие, в основе лежит корень «санг-», который может восходить к литовскому sangus — «бережливый, экономный», или к sangė — «скопидомство, бережливость». Таким образом, прозвище Сангайло мог получить человек запасливый, рачительный хозяин.

Вероятно, фамилия сформировалась как патроним (прозвище отца, перешедшее к детям) по распространённой в тех краях модели: основа + типичный литовский суффикс -айло, который в белорусском и польском языках часто превращался в фамильный. Сравните с известными фамилиями той же модели: Довгайло, Нарбутайло, Бурбайло. Встречается также вариант написания Сангайла, что указывает на возможную полонизацию фамилии (окончание -а как в польских фамилиях типа Костюшко, хотя там другая история). Географически фамилия тяготеет к северо-западу современной Беларуси и востоку Литвы, а также к исторической Виленщине. Носители фамилии могли быть мелкими шляхтичами или зажиточными крестьянами-однодворцами — в этих краях граница между сословиями была размыта, и прозвище легко закреплялось за родом независимо от статуса.

Спорных версий немного: иногда корень пытаются связать с тюркским «сан» (число, почёт) или с монгольским «сан» (сокровище), но это натяжка — суффикс -айло выдаёт балтийское происхождение. Фамилия не переводится на русский язык напрямую, её смысл — «бережливый» — угадывается только при знании литовской лексики. В дореволюционных метрических книгах фамилия встречается в Гродненской и Виленской губерниях, часто в православных приходах, что говорит о постепенной ассимиляции носителей в русскую среду.