Фамилия Сантылова — женская форма, а мужская — Сантылов. В её основе лежит прозвище или нецерковное имя Сантыл, а тот корень, в свою очередь, ведёт к диалектному слову «сантыль». В некоторых говорах, особенно на севере и в Сибири, так называли крюк, багор или длинный шест с металлическим наконечником — орудие, которым сплавляли лес, подтягивали плоты или доставали утопленное. Человек, получивший прозвище Сантыл, скорее всего, был связан с лесосплавом, рыбной ловлей или речным промыслом: плотовщик, бурлак, рыбак.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ов присоединился к основе на твёрдый согласный. Сначала закрепилось отчество Сантылов (сын Сантыла), которое затем стало наследственной фамилией. Топонимическая привязка здесь слабая — в отличие от фамилий на -ский, Сантыловы редко происходят от названия села. Зато географически фамилия заметна в Вологодской, Архангельской областях и в Пермском крае — как раз в зоне активного лесосплава по Северной Двине, Сухоне и Каме.

Встречается и версия, что Сантыл — искажённое крестильное имя, например от греческого Сантал (редкое имя, связанное с сандаловым деревом), но она менее убедительна: в народной среде прозвища по орудиям труда встречались гораздо чаще, чем книжные имена. Сравните с однокоренными фамилиями Сантыгин, Сантыков — они тоже держатся в тех же северных регионах и образованы от прозвищ с той же корневой основой.

Дворянских родов Сантыловых в истории не зафиксировано — фамилия оставалась крестьянской и мещанской. После отмены крепостного права носители фамилии поднимались по социальной лестнице медленно, но к началу XX века Сантыловы встречались среди купцов второй гильдии в Вологде и среди мастеровых на уральских заводах.