Фамилия Семусенко — типичный пример фамилии, образованной по восточнославянской модели с суффиксом -енко. Этот суффикс, особенно распространённый на территории современной Украины и в южных регионах России, изначально имел значение «сын» или «потомок». Таким образом, Семусенко — это «сын Семуса». Ключ к происхождению фамилии лежит в основе — личном имени или прозвище Семус.

Сама основа Семус, скорее всего, является производной формой от канонического крестильного имени Семён. В народной речи имя Семён (древнееврейское Шимон — «услышанный Богом») давало множество уменьшительных и обиходных вариантов: Сема, Семка, Семушка, Семуня, Семус. Форма Семус — одна из них, хоть и не самая частотная. Она могла возникнуть в результате усечения или под влиянием диалектного произношения. В этом случае предок носителя фамилии звался Семусом, то есть был человеком по имени Семён.

Есть и менее вероятная, но возможная версия: связь с польским или белорусским словом «semus» (сам, одинокий) или с глаголом «sęsić się» (суетиться, хлопотать). Однако для фамилии, чья география тяготеет к украинским землям (Полтавщина, Черниговщина, Слобожанщина), объяснение через имя Семён выглядит гораздо убедительнее. Никаких документальных подтверждений прозвищного происхождения от нарицательных слов для этой фамилии в ономастических источниках нет.

Фамилия Семусенко фиксируется в метрических книгах и ревизских сказках XIX века в Харьковской и Екатеринославской губерниях. Носители её были, как правило, крестьянами и казаками. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые преобладали в великорусских землях, фамилии на -енко в этой среде указывали не на принадлежность отцу, а на родство по мужской линии, и часто не меняли окончания при замужестве женщин. Таким образом, Семусенко — это фамилия, которая прямо говорит: «Мы из рода Семуса, а тот Семус был Семёном».