Фамилия Сепуханов — редкий пример, где основа явно не славянская, а суффикс — исконно русский, адаптирующий чужое имя или прозвище. Модель образования проста: к основе «Сепухан» прибавили типичный русский патронимический суффикс -ов, означающий «сын» или «потомок». Вопрос в том, что скрывается за словом «Сепухан».

Здесь возможны две основные версии, и обе ведут на Кавказ. Первая связывает фамилию с тюркским или иранским именем Сепух (вариант — Сепухр). В некоторых языках, например в осетинском или персидском, «сепух» могло означать «воин», «всадник» или даже «небесный» (от авестийского «spaēta» — светлый, белый). Вторая, более прозаичная, версия — географическая: в армянском языке есть слово «сепух» (սեպուհ), которое в средневековье обозначало мелкого дворянина, рыцаря, а также использовалось как личное имя. Если предок носителя фамилии был выходцем из Армении или имел армянские корни, его могли прозвать Сепухом по сословной принадлежности или по имени, а на русской почве к этому прозвищу добавили фамильный суффикс.

Суффикс -ов указывает, что фамилия оформлялась уже в русской среде, скорее всего, в XIX веке, когда активно «обрусевали» фамилии инородцев. Судя по структуре, Сепухановы — потомки человека, которого в документах записали как Сепухан (возможно, с конечным «ан», характерным для многих тюркских и кавказских имен: Сулейман, Ахмед, Гасан). Встречается также вариант написания через «а» — Сапуханов, что может быть связано с акающим произношением южнорусских или казачьих говоров.

Географически фамилия тяготеет к югу России: Ставрополье, Краснодарский край, Ростовская область, а также к Закавказью. Сословно предки Сепухановых, скорее всего, были не крепостными крестьянами, а казаками, мещанами или государственными крестьянами, так как фамилии с иноязычной основой чаще фиксировались у людей, имевших больший контакт с администрацией и миграциями. Точных сведений о дворянстве нет — это, вероятно, фамилия, возникшая в среде простого народа, но с явным указанием на необычное происхождение родоначальника.