Фамилия Шестиглазов — яркий пример того, как прозвище, данное за внешность, закрепилось в родовом имени. Вопреки возможной фантастической ассоциации, Шестиглазов — не потомок мифического существа, а человек, чей предок получил меткое прозвище Шестиглаз. Самая прямая версия — так на Руси называли человека, который носил очки. В крестьянской среде, где очки были редкостью и диковинкой, их обладателя могли иронично прозвать «шестиглазым» (два своих глаза плюс два стекла — ирония счёта, где «шесть» означало «много» или «сверх нормы»). Второй, менее вероятный вариант — прозвище могли дать человеку с каким-то дефектом зрения (например, с бельмом на глазу, которое как бы удваивало зрачок) или просто очень зоркому, всё замечающему.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ов указывает на принадлежность («чей?» — сын Шестиглаза). Основа — числительное «шесть» и существительное «глаз». В старых говорах форма «шестиглаз» могла звучать иначе — как «шестоглаз» или «шестиглазой», но письменная фиксация закрепила полногласный вариант.

Географически фамилия редкая и, скорее всего, имеет севернорусские или сибирские корни. В метрических книгах XIX века Шестиглазовы встречаются в Вятской, Пермской и Тобольской губерниях — регионах, куда ссылали старообрядцев и где прозвища часто становились фамилиями из-за слабой развитости официальных родовых имён. В словарях фамилия не упоминается у Б. Унбегауна, но встречается в локальных ономастических списках как курьёзный случай.

Стоит отличать Шестиглазовых от созвучных фамилий с иным значением: Шестопалов (шестопал — оружие), Шестёркин (от цифры шесть) или Глазков (от глазок — отверстие). В случае Шестиглазовых прозвище почти наверняка было шутливым, а не описательным — и в этом его ценность как бытовой детали русского быта.