Фамилия Шолухо — довольно редкий случай, когда в основе лежит не имя или профессия, а, скорее всего, прозвище, связанное с внешностью или манерой поведения. Её происхождение уходит корнями в украинские или южнорусские говоры, где слово «шолудивый» (или «шолух») означало «паршивый», «шелудивый», то есть человек с кожными проблемами или неопрятной внешностью. В старину такие прозвища давали без злого умысла — как бытовую примету, которая закреплялась за человеком и переходила к его потомкам.

Модель образования фамилии прозрачна: основа «Шолух-» плюс окончание «-о», типичное для украинских фамилий (сравните: Ломако, Пальоха, Шевченко). Суффикс «-ух-» в восточнославянских языках часто придаёт слову оттенок пренебрежения или указывает на недостаток (ср. «грязнуха», «беднуха»). Таким образом, Шолухо — это прозвище, превращённое в фамилию, которое первоначально звучало как «Шолуха» (человек с шелудивой кожей) и со временем застыло в форме именительного падежа.

Географически фамилия тяготеет к Украине и пограничным с ней областям России (Курская, Белгородская области). Встречаются варианты написания с одной и двумя «л» (Шолухо и Шоллухо), что связано с диалектным произношением. Иногда фамилию путают с похожей «Шелухо», но это разные корни: «шелуха» — отходы, а «шолух» — прямая отсылка к состоянию кожи.

Есть и менее очевидная версия: в некоторых говорах «шолух» могли называть человека с хриплым, сиплым голосом (от звукоподражания «шо-ло-ло»). Но она менее убедительна, так как основной пласт документов (ревизские сказки XIX века) связывает фамилию именно с физическим недостатком. В любом случае, Шолухо — яркий пример того, как народная меткость и бытовая наблюдательность превратили нелицеприятную характеристику в фамильное имя.