Фамилия Шулухина принадлежит к распространённому типу русских фамилий, образованных с помощью суффикса -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность: Шулухина — «дочь (или жена) Шулухи». Мужской вариант — Шулухин. В основе фамилии лежит прозвище или нецерковное имя Шулуха.

Само слово «шулуха» в русских говорах имеет несколько значений, и определить точное происхождение можно только с учётом региональной принадлежности рода. Наиболее вероятная версия связывает фамилию с диалектным глаголом «шулухать» или «шулушить» — шелушить, чистить, снимать кожуру. В таком случае Шулухой могли прозвать человека, занимавшегося чисткой зерна, орехов или семечек, либо мастера по обработке кож. Вторая версия — от слова «шулуха» в значении «скорлупа, шелуха, пустая оболочка». Прозвище могли дать худому, щуплому человеку, либо тому, кто любил пустые разговоры («трепач», «пустомеля»).

Менее распространённая гипотеза выводит фамилию от тюркских корней, где «шулу» может означать «слава» или «известность». Однако для фамилии с типично русским суффиксальным оформлением это предположение выглядит менее убедительным. Фамилия фиксируется преимущественно в центральных и южных областях России, что говорит о её исконно русском происхождении в крестьянской или мещанской среде. В дореволюционных документах носители фамилии Шулухины чаще всего записаны как государственные крестьяне или однодворцы.