Фамилия Сикстова — женская форма фамилии Сикстов, и её происхождение напрямую связано с мужской основой. Разговор обычно начинают с редкого корня «сикст-», который в русском языке не имеет славянского объяснения. Вероятнее всего, в основе лежит латинское имя Sixtus (Сикст), которое в переводе означает «шестой». В католической традиции это имя носили несколько римских пап, и оно было распространено в западных землях, особенно в Польше, Литве и на территориях, где сильны католические и униатские общины.

Фамилия Сикстов могла возникнуть в среде выходцев из Речи Посполитой или западнорусских земель, где имя Сикст встречалось среди шляхты и мещан. Суффикс -ов указывает на типичную русскую модель образования фамилий от имени или прозвища отца: Сикст → Сикстов → «сын Сикста». Со временем, при переходе в православную или просто русскоязычную среду, фамилия закрепилась с этим окончанием. Женская форма Сикстова, соответственно, означает «дочь или жена Сикстова».

Есть и менее вероятная, но возможная версия: связь с немецкой фамилией Sixt, которая также восходит к тому же латинскому имени. В этом случае носители могли быть обрусевшими немцами или балтийскими немцами, переселившимися в Российскую империю в XVIII–XIX веках. Однако без дополнительных генеалогических данных сложно утверждать, какой путь точнее.

Фамилия остаётся редкой. Встречается преимущественно в центральных областях России и на юге, куда в разное время мигрировали выходцы из западных губерний. География бытования узкая, что говорит о сравнительно недавнем появлении фамилии в русском ономастиконе — не ранее XVII–XVIII веков.