Фамилия Сизюхин ведет начало от личного прозвища Сизюха. В его основе лежит прилагательное «сизый», которое в народной речи означало «темный, черный с просинью» или же «бледный». Чаще всего такие прозвища закреплялись за человеком по внешним признакам: Сизюхой могли назвать того, кто выделялся темными волосами или нездоровой бледностью кожи.

Существует и вторая версия, связанная с миром птиц. В некоторых говорах «сизяком» называли голубя. Если следовать этой гипотезе, прозвище Сизюха мог получить либо страстный голубятник, либо человек, который повадками или обликом напоминал окружающим эту птицу. Обе трактовки вполне правдоподобны, но первая — от цвета волос или кожи — выглядит более естественной: прозвища по внешности давали чаще, чем по редкому занятию.

Сама словообразовательная модель типична для русских фамилий: к основе Сизюх- добавлен патронимический суффикс -ин, указывающий на принадлежность потомку. То есть Сизюхин буквально означает «сын Сизюхи». Интересно, что прозвище с суффиксом -юх- звучит скорее ласкательно-фамильярно, так могли звать человека в кругу близких или односельчан. Со временем это домашнее именование закрепилось как основное и перешло в фамилию, которую унаследовали дети и внуки.