Фамилия Сизюхина образована от мужского прозвища или имени Сизюха. Основа здесь — прилагательное «сизый», то есть серо-голубой или пепельный. В русских говорах сизым часто называли человека с бледной кожей, седоватыми волосами или светлыми глазами. Реже так могли прозвать любителя голубей — сизарей — или человека, носившего одежду этого цвета.

Суффикс -юх- в основе Сизюха — характерная черта северных и северо-западных русских говоров. Он придаёт слову оттенок просторечия или ласкательности (сравните: дед — дедюха, тётя — тётюха). Такие прозвища на -юха редко попадали в официальные документы, но в быту держались крепко. Фамильный суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей сын?» — Сизюхин, то есть сын Сизюхи. Женская форма Сизюхина закрепилась как фамилия через жену или дочь.

Географически фамилия тяготеет к Вологодской, Архангельской и Кировской областям. В этих краях диалектная форма на -юха встречается чаще, чем в центральной России. Сравните с однокоренными фамилиями: Сизов (стандартная модель), Сизанов (с другим суффиксом), Сизухин (вариант с -ух-). Сизюхина — более редкая ветвь, сохранившая местный говор.

Социальный состав носителей, скорее всего, был крестьянским. В списках помещичьих или государственных крестьян Севера такие прозвища не редкость. Дворянских родов с этой фамилией не зафиксировано — в родословных книгах её нет. Это не значит, что фамилия «простая», просто её корни уходят в деревенский быт, где внешность или привычка давали стойкое прозвище, переходившее в фамилию.

В написании возможна путаница: встречается вариант Сезюхина (через «е»), но это уже другая основа — от «седой» или диалектного «сезюк» (ворчун). Для фамилии Сизюхина верным остаётся корень «сиз-» с исходным цветовым значением.