Фамилия Склифосовская — яркий пример того, как прозвище, данное человеку по внешности или поведению, превратилось в дворянскую фамилию с польским суффиксом. Вопреки возможным ассоциациям с медициной (знаменитый хирург Н.В. Склифосовский), корень здесь не греческий, а славянский, и связан он со словом «склифос» или «склифух» — так в старину называли человека с острыми чертами лица, худого, костлявого, или же просто насмешника, остряка. В диалектах встречается и значение «зубоскал» — тот, кто «скалит зубы».

Модель образования фамилии — типично польская или западнорусская (шляхетская). Окончание «-ский» указывало на принадлежность к месту или роду, но в данном случае оно присоединено напрямую к прозвищу, а не к топониму. То есть Склифосовский — это не «родом из Склифосова», а «сын Склифоса». Такая словообразовательная конструкция встречается у фамилий, которые закрепились за шляхтой или духовенством, где суффикс «-ский» служил маркером статуса, даже если основа была простонародной.

В Российской империи фамилия Склифосовский (женский вариант — Склифосовская) была распространена преимущественно среди дворянства и интеллигенции юго-западных губерний — на территории современной Украины, Беларуси и Молдовы. Именно оттуда родом знаменитый хирург Николай Васильевич Склифосовский (его предки — молдавские дворяне). Сама фамилия, таким образом, несёт двойной смысловой оттенок: с одной стороны, она помнит о не самом лестном прозвище предка, с другой — демонстрирует его социальный взлёт, когда прозвище облекли в форму, подобающую благородному сословию.

С точки зрения этимологии, фамилия уникальна тем, что её основа почти не встречается в других русских фамилиях. Однокоренные «Склифосов» или «Склифухин» редки и звучат куда проще. А вот версия о греческом происхождении (от «склифос» — якобы «трудный») не выдерживает критики: в греческом такого слова нет, и это поздняя, искусственная попытка объяснить фамилию красивее, чем она есть на самом деле.