Фамилия Склифасовская — редкий случай, когда в основе лежит не профессия и не личное имя, а, скорее всего, прозвище, связанное с характером или внешностью. Суффикс -овск- указывает на типично дворянский или шляхетский способ образования: так часто создавали фамилии от названий имений, но в данном случае географической привязки не прослеживается. Гораздо вероятнее, что корень «склифас» восходит к украинскому или польскому «скліфас» (sklifas) — в старых говорах так называли человека с острым, пронизывающим взглядом, «колючими» глазами. В польском языке есть слово «sklif» — осколок, заноза, что тоже намекает на колкость или худощавость.

По другой версии, менее распространенной, основа могла возникнуть из диалектного «склиф» — скользкий, верткий человек (ср. «скользить»). Однако первая гипотеза убедительнее, особенно если учесть, что в малороссийской среде прозвища по острым чертам лица давали часто. Фамилия осталась в женской форме (Склифасовская), хотя её носительницей могла быть и женщина, и мужчина — в XIX веке такие окончания нередко фиксировали за целыми родами.

Известна эта фамилия прежде всего благодаря Николаю Склифосовскому — знаменитому хирургу, но его фамилия пишется через «о» (Склифосовский) и имеет другую этимологию (от греческого «склифос» — скала, утёс). Форма «Склифасовская» — самостоятельная, более редкая, и её носители, скорее всего, происходят из западнорусских или украинских земель, где оканье не было свойственно, а «а» в корне — результат местного произношения. Сословно это могли быть как обедневшие шляхтичи, так и мещане, получившие фамилию по прозвищу главы семьи.