Фамилия Сыпухина — женская форма фамилии Сыпухин. В основе её лежит прозвище или нецерковное имя Сыпуха, которое могло возникнуть двумя разными путями. Первый и самый прямой связан с глаголом «сыпать»: так могли прозвать человека, который занимался сыпучими товарами — мукой, зерном, песком, или же того, кто работал на мельнице, ссыпал зерно. Второй вариант, менее очевидный, но тоже возможный, — от диалектного слова «сыпуха», которое в некоторых говорах означало болезнь (сыпь) или, напротив, рыхлый, рассыпчатый снег. Прозвище могло закрепиться за человеком с рябым лицом или, в переносном смысле, за суетливым, «рассыпчатым» характером.

Модель образования типична для восточнославянских фамилий: основа Сыпух- и суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — сын Сыпухи). Такие фамилии обычно возникали в среде крестьян и посадских людей, где прозвища давались по бытовым признакам, ремеслу или внешности. Фамилия не является ни дворянской, ни разночинной — это типичная «бытовая» фамилия, каких большинство в русском ономастиконе.

Географически фамилия Сыпухин (и Сыпухина) встречается в основном в центральной России и Поволжье, но не имеет ярко выраженного «гнезда». Она редкая, что говорит о локальном происхождении прозвища: скорее всего, в одном селе или уезде жил человек по прозвищу Сыпуха, и его потомки разнесли фамилию по другим регионам.

В словарях (например, у В. Даля) слово «сыпуха» фиксируется в значении «сыпь» или «рыхлый снег», но как прозвище оно не документировано в ранних источниках — это реконструкция. Более вероятной версией остаётся профессиональная: предок Сыпухиных мог быть мельником или торговцем зерном. Суффикс -ух- в прозвищах часто придавал оттенок просторечия и даже некоторой грубоватости (ср. «толстуха», «вертуха»), так что имя Сыпуха звучало неласково, но без злого умысла.