Фамилия Сысойкина образована от мужского имени Сысойка — народной, обиходной формы канонического церковного имени Сысой. Это имя греческого происхождения, и в святцах оно связано с преподобным Сысоем Великим, египетским пустынником V века, чей подвиг молчальничества высоко чтился на Руси. В крестьянской среде полные церковные имена часто сокращали и переделывали на свой лад, так что Сысой превращался в Сысойку, а его дети и внуки записывались как Сысойкины. Суффикс -ин в фамилии указывает на принадлежность: Сысойкин — значит «сын, потомок Сысойки».

Есть версия, что имя Сысойка могли дать шестому ребенку в семье. Эта гипотеза опирается на народную традицию счёта детей, где шестого иногда называли в честь святого Сысоя, но документальных подтверждений именно для этой фамилии нет. Правдоподобнее выглядит простое объяснение: имя было распространено, а форма Сысойка — естественное ласкательное образование, каких много в русском именослове.

Происхождение фамилии от прозвища, связанного с гневом, маловероятно. В церковнославянском языке есть глагол «сысати» — шипеть, свистеть, издавать звуки, сопровождающие сердитую речь, а в некоторых областных говорах бытовало слово «сысоваться» — гневаться. Но такие редкие, локальные значения вряд ли легли в основу фамилии, которая массово возникала от имени. Скорее всего, здесь мы имеем дело с совпадением звучания, а не с прозвищем.

Судя по модели образования и широкому бытованию формы Сысойка в простонародье, основатель рода Сысойкиных был выходцем из рабочей или крестьянской среды. Фамилии на -ин в этой среде складывались естественно, без книжной вычурности, и закреплялись за целыми семьями к XVII–XVIII векам. Среди однокоренных родственников этой фамилии — Сысоевы, Сысойловы, Сысойкины, и все они восходят к одному имени, но разошлись по разным ветвям из-за местных привычек произношения и записи.

Сегодня фамилия Сысойкина встречается в центральной России и Поволжье, где имя Сысой было особенно почитаемо. Она сохранила память о предке, которого звали просто Сысойка, и о той эпохе, когда церковное имя обрастало домашними, тёплыми формами и становилось родовым знаком на века.