Фамилия Сысойкин образована от народной формы крестильного имени Сысой — Сысойка. Само имя Сысой восходит к древнегреческому Сисой (Sisois), которое носил один из раннехристианских подвижников — преподобный Сисой Великий, египетский отшельник V века. В святцах это имя закрепилось как Сысой, а в обиходной речи на Руси оно быстро обрастало уменьшительными формами. Сысойка — одна из них, ласковая и простонародная, та, что и легла в основу фамилии.

Суффикс -кин указывает на принадлежность: Сысойкин буквально означает «сын Сысойки», то есть потомок человека, которого в округе звали именно так. Модель типична для русских фамилий, образованных от имён с конечным -а или -я: Сысойка → Сысойкин, как Фомка → Фомкин или Тишка → Тишкин. Такие фамилии чаще встречались в северных и центральных русских говорах, где уменьшительные формы имён были особенно употребительны.

Существует версия, что прозвище Сысойка мог получить шестой ребёнок в семье. Она опирается на народную этимологию: в некоторых говорах слово «сысой» связывали со значением «шесть», отсюда якобы и пошло имя для шестого сына. Правдоподобие этой гипотезы невысоко — церковное имя Сысой известно задолго до того, как его начали соотносить с числом шесть, и в святцах оно никакой числовой нагрузки не несёт. Скорее всего, перед нами простое совпадение звучания, которое народная молва попыталась осмыслить.

Сам по себе Сысой в старину был именем нередким, но и не частым. Чаще его давали в крестьянской среде, где держались старых святцев, реже — в городах. Поэтому фамилия Сысойкин почти всегда указывает на крестьянское или мещанское происхождение рода. Носители её встречаются по всей России, но заметно чаще — в Поволжье и на Русском Севере, куда уходили переселенцы из центральных уездов.

Сравните с однокоренными фамилиями: Сысоев образован от полной формы имени, Сысойкин — от уменьшительной. Это типичная пара, показывающая, как одна и та же основа давала разные фамилии в зависимости от того, как звали человека в быту. Если Сысоевы — потомки некоего Сысоя, то Сысойкины — потомки его тёзки, которого домашние и соседи звали ласково Сысойкой.

В письменных источниках фамилия фиксируется с XVII века, когда закрепилась в переписных книгах как отчество. С тех пор она не меняла написания, пережила реформу орфографии и дошла до нас в первозданном виде.