Фамилия Тохтомишев — одна из тех, что сразу указывает на тюркские корни. Её основа — личное имя Тохтомыш (или Туктамыш), которое в свою очередь восходит к тюркскому глаголу со значением «остановился», «задержался». В родительской среде такое имя давали ребёнку, родившемуся после долгого ожидания или после смерти предыдущих детей, — как символический оберег, чтобы он «остановился» в этом мире и выжил. Форма с гласной «о» в первом слоге (Тохтомыш вместо Туктамыш) — результат позднейшего фонетического освоения в русской среде, где безударное «у» могло перейти в «о» под влиянием аканья или просто как вариант записи.

Суффикс -ев указывает на стандартную русскую патронимическую модель: «чей?» — Тохтомишев, то есть сын или потомок Тохтомыша. Модель образования типична для фамилий, возникших в XVI–XVII веках у служилых татар и других тюркских народов, переходивших на русскую службу. В отличие от фамилий на -ин, которые чаще образовывались от основ на -а/-я, здесь сработал принцип: к основе на мягкий согласный (Тохтомиш) добавляли -ев.

Самая известная историческая параллель — хан Золотой Орды Тохтамыш (конец XIV века), но фамилия Тохтомишев вряд ли напрямую связана с ним. Скорее, это более поздняя, бытовая форма имени, распространённая в татарской и башкирской среде. В документах XVI–XVII веков встречаются служилые люди с фамилией Тохтомышев (вариант без «и»), а форма с «и» — Тохтомишев — могла закрепиться из-за особенностей произношения: в тюркских языках гласные второго слога часто редуцировались, и на письме отражали то, что слышали.

Географически фамилия тяготеет к Поволжью и Приуралью — регионам, где исторически жили татары, башкиры, чуваши. Встречается также у русских, чьи предки были выходцами из татарских или мордовских земель. Сословно носители фамилии могли быть как рядовыми крестьянами, так и служилыми людьми (например, казаками или толмачами), но однозначных данных о массовой принадлежности к дворянству нет — это скорее фамилия «народная», без герба и громкой родословной.

Написание с двумя «и» — Тохтомишев (а не Тохтомашев или Тохтамышев) — может сбивать с толку при поиске в архивах. В старых документах встречаются варианты Тохтомышев, Туктамышев, Тохтамышев. Поэтому при генеалогическом поиске стоит проверять все возможные написания.