Фамилия Толсторожев — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти не требует расшифровки: «толстый рож» или «толсторожий». В говорах «рожа» означала не только лицо, но и морду животного, а в переносном смысле — наглую, грубую физиономию. Прозвище Толсторожий давали человеку с крупными, грубыми чертами лица, либо тому, кого дразнили за медлительность и неповоротливость (отсюда же, кстати, и диалектное «толсторожиться» — важничать, надуваться). Фамилия образована по стандартной северно-русской модели: от прилагательного с суффиксом -ев, который присоединялся к основам на шипящий и мягкий согласный («Толсторож» + -ев). То есть первоначально это было отчество: сын Толсторожего.

Интересно, что фамилия почти не встречается за пределами нескольких районов. Основной ареал — бывшие Вологодская и Архангельская губернии, где суффикс -ев в патронимах был особенно распространён. В переписных книгах XVII века можно найти крестьян с прозвищем Толсторожий, но в фамилию оно оформилось позже, в XVIII–XIX веках, когда церковь и государство начали фиксировать всех прихожан по единому образцу. Дворянских родов с такой фамилией не было — она осталась крестьянской и мещанской, что подтверждается её отсутствием в родословных книгах.

В отличие от более частых «говорящих» фамилий вроде Толстоносова или Толстоброва, Толсторожев сохранила архаичную лексику: слово «рожа» в нейтральном значении «лицо» вышло из употребления уже к XIX веку, став просторечно-грубым. Поэтому современному носителю фамилия может казаться неблагозвучной, но в контексте XVI–XVII веков она была обычным бытовым прозвищем, без обидного оттенка. Вариант написания с двумя «с» (Толстороссев) — ошибка переписчиков или поздняя замена корня под влиянием слова «рост».