Фамилия Толстокожева — женская форма фамилии Толстокожев, и её разбор стоит начать не с корня, а с суффиксальной модели. Это типичная «патронимическая» фамилия на -ев, образованная от прозвища или мирского имени Толстокож. Суффикс -ев, а не -ов, указывает на то, что основа оканчивалась на мягкий согласный или шипящий (в данном случае на ж). Такая модель — одна из самых распространённых в русской ономастике, но конкретно эта фамилия встречается нечасто.

Прозвище Толстокож, от которого пошла фамилия, — составное: «толстая кожа». В прямом смысле так могли назвать человека с грубой, загрубевшей кожей, что в крестьянском быту было скорее констатацией факта, чем оскорблением: работа в поле, с деревом или кожей быстро делала руки и лицо жёсткими. Но есть и вторая, переносная линия: «толстокожий» на Руси означало человека невозмутимого, нечувствительного к обидам или упрёкам, этакого «крепкого орешка». В словаре В. И. Даля «толстокожим» называют и бесчувственного человека. Какая из версий верна для конкретного предка — сказать сложно, но прозвище явно давали не за худобу, а за характер или физическую выносливость.

Редкий случай: фамилия могла возникнуть и в профессиональной среде. Кожевенное ремесло было одним из самых грязных и тяжёлых. Мастер, который работал с толстыми, грубыми шкурами (например, с конской или бычьей кожей для подошв), мог получить прозвище Толстокож не за свою кожу, а за материал. Тогда Толстокожев — это потомок кожевника, специализировавшегося на толстой коже. В ономастических справочниках такая версия встречается реже, но она имеет право на существование, особенно если фамилия бытует в бывших кустарных кожевенных регионах — например, в Поволжье или на северо-западе России.

Написание с буквой «е» в суффиксе (Толстокожев, а не Толстокожов) — строгое следование правилу: после шипящих под ударением пишется то, что слышится, но в фамилиях часто сохраняется историческое написание. В данном случае ударение падает на второй слог: Толстоко́жева. В дворянских родословных книгах эта фамилия не встречается — она явно крестьянского или мещанского происхождения, без сословных привилегий. Географически фамилия редкая, в современных справочниках распределения она не входит в первую тысячу, что говорит о её локальном характере: скорее всего, предки жили в одном-двух уездах, и фамилия не разошлась широко по стране.