Фамилия Цыхмыстро — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти не изменилось и сохранило исходную форму. В ней нет типичных русских фамильных суффиксов -ов, -ин или -ский, что указывает на украинское или белорусское происхождение, где фамилии нередко застывали в виде чистого прозвища. В этих землях суффикс -о характерен для фамилий, образованных от глагольных основ или экспрессивных прозвищ.

Корень слова — «цых» или «цик». В украинских и польских говорах «цикати» означало «цыкать», «шипеть», «издавать резкий звук», а также «прикрикивать», «цыкать на кого-то». Вторая часть — «мыстро» — производная от «мистрый» (укр. «быстрый», «проворный», «ловкий»). Соединение даёт яркую характеристику: Цыхмыстро — это «быстрый, тот, кто резко цыкает», то есть человек подвижный, но при этом вспыльчивый, склонный к резким окрикам. Возможно, прозвище закрепилось за шустрым, но раздражительным человеком.

Другая, менее вероятная версия, связывает первую часть с польским «cychać» — «тихо красться», «подкрадываться». Тогда Цыхмыстро — «быстро подкрадывающийся», что тоже рисует образ ловкого, скрытного человека. Но первая трактовка, с «цыканьем», выглядит убедительнее из-за экспрессивности, свойственной украинским прозвищам.

Фамилия крайне редкая. Основной ареал — западные области Украины (Волынь, Подолье) и юго-восток Польши. Встречается также у потомков переселенцев в Сибири и на Дальнем Востоке, куда украинские крестьяне уезжали в конце XIX — начале XX века. Носители фамилии, скорее всего, происходили из крестьянской или казачьей среды — именно там давали прозвища по поведению и характеру, а не по ремеслу.

С точки зрения словообразования фамилия уникальна: она сложена из двух корней, но не превратилась в длинную конструкцию с соединительной гласной (как Цыхомыстро). Сращение произошло напрямую, что говорит о давнем, ещё дописьменном бытовании прозвища. В документах фамилия могла записываться вариативно: Цихмыстро, Цыхмыстра, но современное написание с твёрдым «ы» закрепилось в украинской традиции.