Фамилия Уксуникова — редкий случай, когда в основе лежит не имя и не профессия, а вещество, точнее, продукт. Корень здесь — «уксус». В старину уксус был не просто приправой, а широко используемым бытовым и медицинским средством: им дезинфицировали, консервировали, делали квас и брагу. Прозвище Уксус или Уксусник могли дать либо человеку с кислым, ворчливым нравом (по аналогии с кислым вкусом), либо тому, кто профессионально занимался изготовлением или продажей уксуса.

Модель образования фамилии прозрачна: от прозвища Уксусник (человек, связанный с уксусом) с помощью патронимического суффикса -ов. Уксунник → Уксунников → Уксуников. Вариант с «ик» вместо «ник» — результат упрощения в разговорной речи: «Уксусник» звучало как «Уксу́сник», а в быту могло стянуться до «Уксу́сник», но в документах закрепилась форма с «ик». Женская форма Уксуникова указывает на то, что носительница — потомок или жена Уксуникова.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским областям и Поволжью, где производство уксуса из хлеба или фруктов было домашним промыслом. Встречается она редко, что говорит о локальном происхождении — скорее всего, от одного прозвища, данного конкретному человеку в определенной местности. В словарях Б. Унбегауна и В. Никонова прямых указаний на эту фамилию нет, но модель типична для прозвищ, образованных от названий продуктов и ремесел.

Стоит отметить, что в некоторых говорах «уксусником» могли называть не только торговца, но и самогонщика, который делал крепкий напиток на уксусной основе. Так что предок носителя фамилии мог быть не просто купцом, а умельцем, варившим хмельное зелье. Иной, менее вероятной версией можно считать связь с тюркским корнем «уксу» (недостаток, изъян), но для славянской фамилии с суффиксом -ник это звучит натянуто.