Фамилия Уксусникова — женская форма от мужской Уксусников, а та образована от прозвища Уксусник. Вопреки возможному бытовому предположению, прозвище вряд ли связано с кислым характером или пристрастием к уксусу. Скорее всего, Уксусником в русских говорах называли того, кто делал уксус или торговал им. В старину уксус был не просто приправой, а необходимым консервантом и бытовым средством, поэтому профессия уксусника имела спрос.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ов-/-ев- указывает на принадлежность («сын Уксусника»). Фамилия могла возникнуть в среде посадских людей или крестьян, занятых ремеслом и мелкой торговлей. В крестьянской среде прозвище могло закрепиться за человеком, который варил уксус из прокисшего вина или яблок.

Стоит отметить, что в некоторых говорах «уксусником» называли также растение — щавель или кислицу, которые шли в пищу. Исходя из этого, прозвище могло достаться любителю кислой зелени или тому, кто собирал и продавал её на базаре. Однако ремесленная версия выглядит убедительнее: в документах XVII–XVIII веков встречаются записи об «уксусниках» как о людях определённого занятия, а не о прозвищах по вкусовым пристрастиям.

Фамилия довольно редкая, её географическое ядро — северные и центральные регионы России, где были развиты промыслы по переработке ягод и фруктов. Встречается также вариант написания через «о» — Оксусников, но он связан с диалектным произношением и менее распространён.