Фамилия Унисьева — женская форма, а мужская, Унисьев, образована от имени или прозвища Унисей. В основе, скорее всего, лежит крестильное имя Онисим (от греческого «онесимос» — полезный), которое в народной речи звучало как Анисим, Онисей, а затем и Унисей. Переход начального «О» в «У» — характерная черта северных и некоторых среднерусских говоров, где звук «о» в безударном положении произносили как «у» (уканье). Таким образом, Унисьев — это вариант фамилии Онисимов, Анисимов, но с более редкой, диалектной огласовкой.

Суффикс -ев указывает на принадлежность: сын Унисея. Такая модель типична для фамилий, образованных от полных форм канонических имен, в отличие от более распространённых -ов и -ин, которые часто давали от уменьшительных форм. Сама фамилия Унисьев встречается значительно реже, чем Анисимов или Онисимов, что делает её локальным, «говорящим» вариантом, указывающим на возможное происхождение рода из мест, где было распространено уканье — например, из Вологодской, Архангельской или Кировской областей.

Если отбросить церковную версию, есть и более бытовая: в русских говорах словом «унисей» иногда называли упрямого, несговорчивого человека. Но эта гипотеза слабая, так как прозвищ с таким корнем почти не зафиксировано, а имя Онисим в народе давало десятки форм, и Унисей — одна из них. Поэтому версия с крестильным именем выглядит убедительнее.

Социально фамилия не элитарная: как и большинство русских фамилий на -ев, она принадлежала крестьянам или посадским людям. В дореволюционных переписях носители этой фамилии отмечались преимущественно в северных и центральных губерниях, но массовой географии не было. Сегодня Унисьева — редкая фамилия, сохранившая в своём звучании следы старых диалектных особенностей, которые почти исчезли из живой речи.