Фамилия Упишева — женская форма, мужская — Упишев. В основе фамилии лежит прозвище или нецерковное имя Упиш, которое почти не встречается в современных источниках, но вполне могло существовать в северных или волжских говорах. Модель образования типична для русских фамилий: к основе на -ш добавляется типичный суффикс -ев (не -ов, потому что после мягкого или шипящего звука пишется -ев). Притяжательный суффикс указывает на то, что Упишевы — потомки человека по прозвищу Упиш.

Самое правдоподобное объяснение прозвища Упиш — от глагола «упиться» в значении «напиться допьяна» или «напиться воды до пресыщения». В диалектах слово «упитень» означало пьяницу, а «упиток» — количество выпитого за один раз. Прозвище Упиш могли дать человеку, который любил выпить, либо, наоборот, тому, кто никогда не пьянел. Вторая версия — от слова «упырь» (кровосос) через форму «упир» — маловероятна, потому что переход «р» в «ш» в русском языке нехарактерен.

Географически фамилия Упишев тяготеет к Поволжью и Уралу. В открытых данных переписей и телефонных справочников она встречается в Пермском крае, Кировской области, Татарстане и Башкортостане. Это косвенно указывает на то, что предки Упишевых могли быть выходцами из севернорусских земель, откуда шло заселение Приуралья.

С социальной точки зрения, фамилия относится к крестьянским или посадским, а не дворянским: в родословных книгах и боярских списках она не зафиксирована. Суффикс -ев при основах на шипящий — один из самых массовых в русской фамильной системе, поэтому Упишев — фамилия «среднего» типа, без редких окончаний вроде -их или -ский.

Родственные фамилии — Упиров, Упиркин (от «упырь»), Упинцев (от «упиться» через «упинец»). Но Упишев стоит особняком: его основа короче и звучит архаичнее, что может говорить о более раннем возникновении прозвища, ещё до закрепления фамильных суффиксов в XVI–XVII веках.