Фамилия Вильгельми происходит от немецкого мужского имени Вильгельм, которое в свою очередь восходит к двум древнегерманским основам: will — «желание, воля» и helm — «шлем, защита». Таким образом, имя в целом осмыслялось как «тот, кто желает защищать» или «защитник воли». Фамилия образована не по русской, а по немецкой модели: в немецком языке фамилии на -и часто представляют собой латинизированную форму отчества (genitivus) — «сын Вильгельма». То есть Вильгельми буквально означает «Вильгельмов» или «принадлежащий Вильгельму».

На русской почве фамилия закрепилась в среде потомков немецких колонистов, приглашённых в Россию в XVIII–XIX веках, прежде всего в Поволжье, Причерноморье и Петербургской губернии. Среди носителей встречались как крестьяне-земледельцы, так и ремесленники, аптекари, лютеранские пасторы. В отличие от обрусевших фамилий на -ов/-ев, форма Вильгельми долго сохраняла немецкое окончание и не склонялась в мужском роде.

Встречается и редкий вариант ударения — на последний слог (Вильгельми́), что характерно для южнонемецких диалектов. В целом фамилия остаётся малочисленной: по данным современных справочников, в России её носят не более нескольких сотен человек, преимущественно в Саратовской, Волгоградской областях и в Москве.