Фамилия Вондрухов — редкий пример славянской фамилии с затемнённой основой. Скорее всего, в её корне лежит прозвище Вондрух, которое могло быть диалектным вариантом слова «вондрак» (в некоторых говорах — бродяга, шатун) или образоваться от глагола «вондрать» (бродить, скитаться). Тогда первый носитель получил такое прозвище за беспокойный образ жизни или частые отлучки.

Модель образования прозрачна: к основе Вондрух- добавили типичный русский суффикс принадлежности -ов, получив буквальное значение «сын Вондруха». Такая модель — одна из самых распространённых в русской, украинской и белорусской ономастике, но сама основа «вондрух» почти не встречается в письменных источниках, что делает фамилию локально редкой.

Менее вероятна, но возможна версия от личного имени Вондрух как искажённой формы крестильного имени Андрей (через диалектное Вондрей → Вондрух). В пользу этого говорит то, что в западных и южных славянских говорах звук «а» в начале имени мог переходить в «о» (Ондрей, Вондра). Однако в русской среде такое переоформление встречается реже, чем прозвищный корень.

Географически фамилия тяготеет к западным областям России и, возможно, к украинско-белорусскому пограничью — именно там диалекты сохраняли начальное «во-» вместо «бро-» или «бре-» (ср. польское «wędrować» — странствовать, но без твёрдого «д» в корне). Если прозвище было связано с бродяжничеством, то предок мог быть человеком без постоянного хозяйства — пастухом, коробейником или отходником.

Сословный состав носителей фамилии не зафиксирован в массовых ревизских сказках, что типично для редких прозвищных фамилий: они редко попадали в дворянские родословные, но могли встречаться у крестьян и мещан. Известных носителей с этой фамилией в истории нет — она осталась локальной, не попав в общероссийские справочники.