Фамилия Ядрышкин образована по одной из самых распространённых в русской ономастике моделей — от прозвища или имени через суффикс принадлежности -ин. Суффикс указывает на родство: Ядрышкин буквально значит «чей?» — «сын Ядрышки», «человек из рода Ядрышки». Основа здесь — Ядрышко.

Само слово «ядрышко» — уменьшительная форма от «ядро». В древнерусском языке «ядро» имело несколько значений. Первое и самое прямое — пушечное ядро, снаряд. Второе — внутренняя часть плода, например, ореха (отсюда «ядрышко ореха»). Третье, переносное — суть, основа чего-либо. Прозвище Ядрышко могли дать человеку по разным причинам. Например, круглому и плотному по телосложению, похожему на ядро или орешек. Либо, наоборот, невысокому и юркому — как «ядрышко» в значении маленького, но твёрдого предмета.

Менее вероятна, но возможна связь с именем собственным. В старых русских говорах и в ономастике встречается имя Ядро (Ядрей) — возможно, как вариант имени Андрей или Едрей (от «ядреный», то есть крепкий, здоровый). От него через уменьшительную форму Ядрышко тоже могла пойти фамилия. В таком случае Ядрышкин — потомок человека по прозвищу или имени Ядрышко.

Географически фамилия редкая. Встречается преимущественно в центральных областях России и в Поволжье. По сословной принадлежности предки Ядрышкиных, скорее всего, были крестьянами или посадскими людьми — фамилия образована от прозвища, а не от имени святого или географического названия, что типично для непривилегированных слоёв.

Интересная деталь: в отличие от фамилий на -ов/-ев (Ядров, Ядрёнов), суффикс -ин в Ядрышкин указывает на основу, оканчивающуюся на гласный или -а/-я. Форма «Ядрышко» — именно такая, с окончанием -о, что и дало -ин. Если бы основа была Ядрышек, фамилия звучала бы как Ядрышков. Этот нюанс подтверждает: предка звали Ядрышко, а не Ядрышек.