Фамилия Запупырченко — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, сохранило почти всю свою экспрессивную силу. Она образована по типичной для украинской ономастики модели: основа прозвища плюс суффикс -енко, который в XVI–XVII веках означал «сын» или «потомок». То есть Запупырченко — буквально «сын Запупырченка» или «потомок того, кого прозвали Запупырченко».

Корень здесь — «пупыр» (пупырь, прыщ, шишка), а приставка «за-» может указывать на чрезмерность или на то, что действие или состояние вышло за пределы нормы. В украинских и южнорусских говорах «запупыриться» означало покрыться прыщами, набухнуть, а «запупырченный» — неровный, шероховатый, весь в шишках. Скорее всего, прозвище дали человеку с кожными проблемами — не обязательно в насмешку, а как характерную примету, по которой его узнавали в селе.

Регионально фамилия тяготеет к восточной Украине и югу России — ареал, где распространён суффикс -енко и где диалектное слово «пупыр» было обычным. Встречаются единичные носители в Запорожской, Харьковской и Ростовской областях. В официальных переписях XIX века фамилия почти не фиксировалась — возможно, из-за того, что её считали неблагозвучной и при записи могли заменять на что-то вроде Пупыренко или Запупырев.

Есть и другая, менее вероятная версия: что основа восходит к глаголу «пупырить» в значении «выпячивать, делать выпуклым», а «запупырченко» — прозвище мастера, который обрабатывал дерево или кожу, оставляя на изделиях характерные шишки. Но такая трактовка не подкреплена диалектными данными и выглядит натянутой. Наиболее правдоподобно, что фамилия — прямой слепок с внешности предка, без иносказаний и ремёсел.