Фамилия Запупырина — женская форма, мужская — Запупырин. Она относится к древнему пласту русских фамилий, образованных от прозвищ. В её основе лежит глагол «пупырить» или существительное «пупырь» — в старых говорах так называли прыщ, волдырь, шишку или нарост. Приставка «за-» в прозвище Запупыра могла означать либо «покрытый пупырями» (например, человек с оспинами или бородавками), либо «тот, кто любит придираться, задираться» — в переносном смысле пупырь ассоциировался с занозой.

Суффикс «-ин» указывает на принадлежность: Запупырин — «чей?» — сын или потомок Запупыры. Это типичная модель для русских фамилий на -ин, которые чаще всего образовывались от прозвищ, оканчивающихся на -а/-я. В отличие от фамилий на -ов, которые тяготеют к северным и центральным регионам, фамилии на -ин (особенно с основой на мягкий или шипящий согласный) более распространены на юге России и в Поволжье, хотя встречаются повсеместно.

Прозвище Запупыра могло закрепиться за человеком в XV–XVII веках — в эпоху, когда фамилии только начинали формироваться у крестьян и посадских людей. В официальных документах фамилия Запупырин встречается редко, что говорит о её локальном бытовании: скорее всего, она возникла в одной или нескольких соседних деревнях. Сравните с однокоренными фамилиями Пупырев, Пупырин, Пупышев — все они имеют схожую природу, но приставка «за-» выделяет Запупырина как вариант с оттенком «излишней» или «нарочитой» пупырчатости.

В словаре русских фамилий Б. Унбегауна эта фамилия не упоминается, что неудивительно для редкой формы. Скорее всего, она не вышла за пределы крестьянской среды и не попала в дворянские родословные. Носители фамилии сегодня могут быть сосредоточены в Поволжье или на юге России — регионах, где фамилии на -ин с подобной основой фиксируются чаще.