Фамилия Запупыкин звучит скорее комично, чем аристократично, и это прямой ключ к её происхождению. В основе лежит прозвище, а не крестильное имя. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Запупыкин — сын или потомок человека по прозвищу Запупыка. Само слово «запупыка» в русских говорах имело два основных значения. Первое — задира, зазнайка, человек, который «запупился», то есть задрал нос, стал важничать. Второе, более прозаичное — недозрелый плод, завязь, маленький и тугой «пупырышек» на растении. В этом смысле прозвище могли дать невысокому, плотному человеку или, с иронией, младенцу, который «ещё запупыка» — то есть мал и неразумен.

Модель образования типична для северных и центральных областей России, где фамилии на -ин широко распространены. В отличие от фамилий на -ов, которые чаще образовывались от названий профессий или отчеств с окончанием на согласный, здесь мы видим прозвищную основу, причём довольно экспрессивную. Редкость фамилии объясняется тем, что прозвище Запупыка было не самым распространённым — оно носило ярко выраженный бытовой, часто насмешливый оттенок и не переходило в официальное именование так часто, как, скажем, Кузнецов или Смирнов.

Стоит отметить, что в некоторых говорах слово «пупыка» означало не только плод, но и шишку, выпуклость. Тогда прозвище могло относиться к человеку с заметной физической особенностью — например, с шишкой на лбу или с выпуклым лбом. Но более вероятна всё же версия с характером или возрастом, так как приставка «за-» в прозвищах часто указывала на доведение действия до крайности: «запупиться» — зазнаться до смешного.

Сословная принадлежность предков Запупыкиных, скорее всего, крестьянская или посадская. Дворянские роды с такой фамилией не зафиксированы, что подтверждает её народное, прозвищное происхождение. Искать географию фамилии стоит в основном в бывших Владимирской, Костромской, Вологодской губерниях — там, где диалектные слова с корнем «пуп-» и «пупыр-» были особенно живучи. Фамилия не получила широкого распространения и осталась редкой, что делает её своеобразным маркером местного говора и народной словесной культуры.