Фамилия Запупыркин — один из тех случаев, когда прозвище настолько яркое, что его происхождение лежит на поверхности, хотя и требует оговорок. В основе лежит слово «пупырка» или «пупырь» — в народной речи так называли прыщ, волдырь, шишку, а также небольшой бугорок на коже или на поверхности предмета. Приставка «за-» в таких прозвищах часто имела усилительное или ироничное значение: «запупыркин» — буквально тот, кто весь в пупырках, покрытый шишками или прыщами. Прозвище могли дать человеку с неровной, шершавой кожей (например, после болезни или от работы в сырости), либо же в переносном смысле — «колючему», неуживчивому человеку, от которого, как от крапивы, одни «пупырки».

Модель образования проста: основа «запупырк-» (от «запупырить» — покрыться пупырками) плюс типичный русский суффикс принадлежности -ин. Фамилии на -ин образовывались от основ на -а/-я, и здесь форма «Запупыркин» указывает на прямое прозвище предка: «чей?» — Запупыркин, то есть сын или потомок Запупырки. Менее вероятна, но возможна версия от слова «пуп» (пупок, центр) с приставкой «за-» — тогда «запупыркин» могло означать «находящийся за пупом» или «за пуповиной», но это натяжка: в русских говорах «пупырка» и «пупырь» — самостоятельные лексемы с собственной историей.

Фамилия редкая и, судя по ареалу, севернорусская или поволжская. Встречается в основном в Кировской, Нижегородской областях и в Пермском крае — регионах, где говоры сохранили слово «пупырка» в значении «шишка, нарост» (например, на дереве или на теле). В XIX веке носители фамилии числились преимущественно государственными крестьянами, реже — мещанами; дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что логично: прозвище слишком простонародное и физиологичное.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Пупыркин, Пупырев, Пупышев) показывает, что Запупыркин — самая экспрессивная форма: приставка «за-» добавляет оттенок чрезмерности или завершённости действия. Если Пупыркин — просто «сын Пупырки», то Запупыркин — «сын того, кто запУпырился», то есть сильно покрылся пупырками. В ономастическом словаре Б. Унбегауна эта модель не разбирается отдельно, но она вписывается в ряд прозвищных фамилий с усилительными приставками (Захребетников, Запоев, Загуляев). Никаких мифических «запупыркинских» корней из тюркских или финно-угорских языков не существует — это чисто русское народное слово, и попытки найти в нём благородный смысл лишены оснований.