Фамилия Запупырышкин — яркий пример того, как русское прозвище, данное за внешность или характер, превратилось в наследственное имя. В основе лежит слово «пупырыш» — в говорах так называли прыщ, шишку, небольшой нарост на коже. Приставка «за-» в данном случае усиливает значение: «запупырыш» — человек, чьё лицо или тело покрыто множеством прыщей, либо тот, у кого они особенно заметны. Суффикс «-ыш» в русских прозвищах часто указывает на конкретный признак (ср. «голыш», «коротыш», «пупырыш»), а финальный «-кин» — типичный патронимический суффикс, означающий «сын такого-то». Таким образом, Запупырышкин — буквально «сын Запупырыша».

В отличие от фамилий, образованных от мирских имён или профессий, эта явно восходит к обидному прозвищу. В крестьянской среде, где фамилии начали массово закрепляться в XIX веке после отмены крепостного права, прозвища давали без злого умысла — по самой заметной черте. Человек с проблемной кожей мог получить такое прозвище в детстве или юности, и оно прилипало к нему на всю жизнь, а затем перешло к детям. В документах переписей или ревизских сказок (например, в северных или волжских губерниях) встречаются похожие образования: Пупырышкин, Запупырев, Щетинин — все они из той же «кожной» группы.

Слово «пупырыш» имеет и переносное значение: так могли назвать человека невысокого роста, коренастого или «шишковатого» — с выпуклостями на теле от болезни или работы. В некоторых говорах «пупырём» называли заусенец или неровность на дереве, что тоже могло стать метафорой для человека с неуживчивым, «колючим» характером. Однако прямая связь с кожными дефектами остаётся основной и наиболее правдоподобной.

С точки зрения географии, фамилия редкая. Встречается преимущественно в центральных и северных областях России (Вологодская, Архангельская, Костромская), где были распространены прозвищные фамилии на «-ышкин» и «-ихин». Сословно, скорее всего, это крестьянская фамилия: дворяне или купцы редко брали себе столь неблагозвучные основы. В советское время многие носители могли сменить фамилию из-за её комичного звучания, поэтому сегодня она встречается нечасто.

Если сравнивать с однокоренными, то Запупырышкин стоит особняком: Пупышев (от «пупыш» — толстяк) и Пупырёв (от «пупырь» — волдырь) более распространены, но именно вариант с приставкой «за-» и суффиксом «-ыш» — самый редкий и локальный. Это не ошибка писаря, а осмысленная словообразовательная модель: приставка «за-» здесь не столько пространственная (как в Загорском), сколько усилительная, подчёркивающая избыточность признака.