Фамилия Запупырка — один из тех редких случаев, когда исходное прозвище сохранилось почти без изменений, не «обрусев» через суффикс -ов или -ин. Её основа — слово «запупырка» или «запупырь», которое в русских говорах имело несколько значений. Самое прямое — «прыщ», «шишка», «бугорок» (от «пупырь» — волдырь, нарост). В переносном смысле так могли назвать человека с неровной кожей, невысокого и коренастого («пупырчатый»), либо, наоборот, обидчивого и колкого — того, кто «надувается» по пустякам.

Но есть и другая, более интересная версия, связанная с народной ботаникой. В некоторых областях «запупыркой» называли растение с вздутыми стеблями или плодами — например, тот же борщевик или дурман. Прозвище Запупырка мог получить знахарь, травник или просто человек, живший у зарослей такой травы. В пользу этой гипотезы говорит то, что фамилия не имеет «дворянского» суффикса -ский и не выводится из крестильного имени — перед нами типичное уличное прозвище, закрепившееся за одним родом.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным областям России (Архангельская, Вологодская, Кировская области), где диалектная лексика сохранилась лучше. Встречается она редко, что неудивительно: прозвища с экспрессивной, почти шутливой окраской реже переходили в официальные фамилии, чем прозвища по профессии или отцу.

Словообразовательная модель проста: корень «пупыр-» с приставкой «за-» и суффиксом -к(а). Окончание -а указывает на то, что в основе лежит существительное женского рода, хотя прозвище могли дать и мужчине. В документах XVIII–XIX веков такую фамилию могли записать и как Запупыркин, но в устной традиции закрепился именно исходный вариант — без патронимического суффикса. Это редкий случай, когда фамилия «застыла» в форме прозвища, и по ней можно судить о живом народном языке той эпохи.