Фамилия Зезетко — яркий пример того, как прозвище, данное предку за особенность внешности или характера, закрепилось в роду. В её основе лежит прозвище Зезета. Исследователи предлагают два основных объяснения его происхождения.

Первая версия связывает прозвище с диалектным словом «зиз», которое означает «косоглазый» или «взгляд искоса». В этом случае корень восходит к древнему «зизий, зизоокий» — «косой». Такое прозвище могли дать человеку с характерным прищуром или заметным косоглазием. Вторая версия отсылает к украинскому глаголу «зiзнаватися» — «сознаваться, признаваться». Здесь прозвище могло указывать на откровенного, прямого человека, либо, напротив, на того, кого постоянно уличали в чём-то.

Сама фамилия образована по типичной для украинской и белорусской ономастики модели с помощью уменьшительно-ласкательного суффикса -к(о). Он придаёт фамилии оттенок «маленький Зезета» или «сын Зезеты» (ср. Грицко, Петько, Шевченко). Таким образом, первоначально Зезетко — это не просто «потомок того, кого звали Зезета», а скорее «младший Зезета», что подчёркивает семейную преемственность прозвища.

Скорее всего, фамилия бытует в регионах, где исторически пересекались украинское и белорусское влияние — на Черниговщине, Гомельщине, в Брянской области. Ударение в ней плавает: в одних говорах фиксируют Зезе́тко, в других — Зезетко́. Этот разнобой тоже указывает на диалектную природу фамилии, а не на книжное происхождение.