Фамилия Зезенько — яркий пример украинской модели фамилеобразования с типичным суффиксом -енко, который в XVI–XVIII веках был одним из главных маркеров украинской ономастики. Суффикс -енко изначально указывал на «сына» или «потомка» (как Зезенко — сын или ученик человека по имени или прозвищу Зезень). Такие фамилии массово закреплялись за казаками, мещанами и крестьянами на Левобережной и Слободской Украине, поэтому географически Зезенько — типичная фамилия для Полтавщины, Черниговщины, Сумщины.

Корень фамилии — зезень — неочевиден и требует разбора. В украинских говорах слово «зезень» (или «зези») имеет несколько значений. Самое вероятное — диалектное название человека с заметным дефектом зрения: косого, щурящегося, подслеповатого. В лексике восточнослобожанских и полтавских говоров «зезити» означало «щуриться, косить глазами», а «зезень» — прозвище того, кто так делает. Менее вероятная, но возможная версия — от глагола «зезнути» (пропасть, исчезнуть), что могло дать прозвище нерадивому или скрытному человеку.

Спор о происхождении корня решается в пользу первого значения: прозвища по внешним физическим признакам — самый распространённый источник украинских фамилий на -енко. В отличие от редких глагольных основ, «зезень» как «косоглазый» встречается в ономастических записях XVII–XVIII веков на территории Гетманщины.

Таким образом, Зезенько — это потомок человека с прозвищем Зезень. Носитель фамилии, скорее всего, происходил из казацкой или крестьянской среды украинского Левобережья. В современной России фамилия встречается редко и преимущественно в южных регионах, куда переселялись украинцы в XIX–XX веках.