Фамилия Желтушкин образована от прозвища Желтушка. В русских говорах так называли человека с болезненно-жёлтым цветом лица — то есть того, кто переболел желтухой или имел характерную смугловатую, желтоватую кожу. Прозвище могли дать и ребёнку, родившемуся с желтушкой новорождённых, — такое встречалось часто и не считалось чем-то постыдным. В отличие от фамилий, образованных от цвета волос (Рыжов, Белов, Чернов), Желтушкин указывает не на постоянный признак, а на временное состояние или внешность, которую замечали окружающие.

Слово «желтушка» в старину имело и другое значение — так называли растение чистотел (народное название «желтушник»). Возможно, прозвище получил знахарь или травник, лечивший желтуху этим растением, либо человек, собиравший и продававший травы. Однако первая версия — по внешнему признаку — встречается в ономастике чаще и выглядит правдоподобнее: прозвища по болезням и телесным особенностям давали повсеместно.

Суффикс -ин в фамилии Желтушкин указывает на принадлежность: «сын Желтушки». Форма на -ушк- в основе — уменьшительно-ласкательная, что характерно для прозвищ, закреплявшихся в быту. В русской антропонимии такие фамилии (Желтушкин, Горбушкин, Кривушин) обычно возникали в крестьянской и мещанской среде, где прозвище давали не по отцу, а по самому человеку, а затем оно переходило к детям.

Географически фамилия тяготеет к центральным и южным регионам России. В документах XVII–XVIII веков встречаются крестьяне Желтушкины в Тульской, Рязанской и Тамбовской губерниях. В отличие от фамилии Желтов (чисто цветовая) или Желтухин (от птицы «желтуха» — иволги), Желтушкин сохраняет бытовой, разговорный оттенок: это прозвище из живого обихода, а не из книжного или официального именования.

В современном написании фамилия устойчива, вариантов вроде «Жолтушкин» практически не встречается — это говорит о том, что корень осознавался носителями как связанный с болезнью, а не с цветом (где было бы возможно чередование е/о).