Фамилия Жмайлова образована от мужского имени или прозвища Жмайло. Это типичная русская фамилия с суффиксом -ов, указывающим на принадлежность: Жмайлов — сын Жмайла. Само прозвище Жмайло происходит от глагола «жмать» (жать, давить, сжимать), который в диалектах имел и переносные значения — скряжничать, жадничать. Таким образом, Жмайлом могли прозвать человека прижимистого, скупого, либо, наоборот, того, кто занимался каким-то ремеслом, связанным с давлением, сжатием — например, отжимал масло, давил сок или мял кожу.

В отличие от более распространённой фамилии Жмакин (от «жмакать» — мять), форма Жмайло встречается реже и характерна для южнорусских и украинских говоров. Ударение в фамилии, скорее всего, падает на первый слог — Жма́йлова, хотя в некоторых регионах могли произносить с ударением на второй. Интересно, что в старых документах фамилия могла писаться через «о» — Жмайлов, и лишь окончание указывало на женскую форму, под которой она чаще всего фиксируется в современных базах.

Сословная принадлежность носителей фамилии не определяется однозначно. Жмайловы встречались как среди крестьян (особенно в Курской, Воронежской губерниях), так и среди мещан и казаков. Редкость фамилии говорит о том, что её основа — не каноническое церковное имя, а живое прозвище, закрепившееся за одним родом.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Жмакин, Жмурин, Жмурко) показывает, что все они восходят к одному корню, но различаются суффиксами, которые в русской ономастике часто несут уменьшительно-ласкательный или пренебрежительный оттенок. Суффикс -йло в прозвищах (как в Гуляйло, Ломайло) характерен для активных действий или качеств, поэтому Жмайло — это не просто «жмущий», а тот, кто постоянно жмёт, то есть человек с устойчивой чертой характера.