Фамилия Афисова — женская форма, восходящая к мужской фамилии Афисов. Её ядро, имя или прозвище Афис, почти наверняка образовано как усечение крестильного имени Афанасий (с греческого — «бессмертный»). В народной речи имя теряло слоги: Афанасий превращался в Афоню, Афону, а затем и в Афиса. Такое сокращение — типичная примета русских фамилий, образованных от обиходных вариантов календарных имён, но модель на -ис встречается нечасто: обычно усечение шло до Афон или Афан. Именно эта редкость делает фамилию заметной среди однокоренных — Афонин, Афонькин, Афанасьев.

Суффикс -ов указывает на классическую патронимическую модель: Афисов буквально значит «сын Афиса». Фамилия могла возникнуть в среде крестьян или посадских людей, где полное церковное имя было редкостью, а в ходу — его сокращённые бытовые варианты. Географически фамилия тяготеет к южнорусским и центральным областям: аканье и редукция гласных давали формы вроде Афис (вместо Афос). Поскольку фамилия редкая, её носители, скорее всего, происходят из одного или нескольких локальных гнёзд — например, из бывших однодворческих поселений юга России, где фамилии на -ов закреплялись за целыми сёлами. Точных сведений о дворянском или купеческом происхождении Афисовых нет: фамилия не входит в родословные книги, а значит, предки были из податных сословий.

Вторая, менее вероятная версия связывает основу Афис с тюркским словом «афис» (в некоторых диалектах — «уважаемый, почтенный»). В этом случае фамилия могла принадлежать выходцам из татарских или башкирских родов, принявшим русскую фамильную модель. Однако для такой гипотезы мало подтверждений: в ономастических справочниках (например, у Б. Унбегауна) подобный корень не фиксируется как продуктивный для русских фамилий. Поэтому версия с Афанасием выглядит убедительнее.