Фамилия Афисова — женская форма, в основе которой лежит мужская фамилия Афисов. Её ядро — имя или прозвище Афис. Скорее всего, это усечённая форма крестильного имени Афанасий (в переводе с греческого — «бессмертный»). В народной речи имя Афанасий теряло слоги и звуки, превращаясь в Афоня, Афона, а затем и в Афис. Такое сокращение — типичная примета русских фамилий, образованных от просторечных, обиходных вариантов календарных имён. Редкость фамилии в том, что модель на -ис встречается нечасто: обычно усечение шло до Афон или Афан.

Суффикс -ов указывает на типичную русскую патронимическую модель: Афисов буквально значит «сын Афиса». Фамилия могла возникнуть в среде крестьян или посадских людей, где полное церковное имя было редкостью, а в ходу были его сокращённые бытовые варианты. Географически фамилия тяготеет к южнорусским и центральным областям, где аканье и редукция гласных давали формы вроде Афис (вместо Афос). Встречаются также однокоренные фамилии Афонин, Афонькин, Афанасьев — все они восходят к тому же имени, но Афисов стоит особняком из-за нестандартного суффиксального оформления.

Вторая, менее вероятная версия связывает основу Афис с тюркским словом «афис» (в некоторых диалектах — «уважаемый, почтенный»). В этом случае фамилия могла принадлежать выходцам из татарских или башкирских родов, принявшим русскую фамильную модель. Однако для такой гипотезы мало подтверждений: в ономастических справочниках (например, у Б. Унбегауна) подобный корень не фиксируется как продуктивный для русских фамилий. Поэтому версия с Афанасием выглядит убедительнее.

Поскольку фамилия редкая, её носители, скорее всего, происходят из одного или нескольких локальных гнёзд — например, из бывших однодворческих поселений юга России, где фамилии на -ов закреплялись за целыми сёлами. Точных сведений о дворянском или купеческом происхождении Афисовых нет: фамилия не входит в родословные книги, а значит, предки были из податных сословий.