Фамилия Друщенко образована по типичной для восточной Украины модели: к основе Друщ- добавился патронимический суффикс -енко, означающий «сын» или «потомок». То есть исходно Друщенко — это «сын Друща». Разговорный финал на -о (а не на -а) закрепился в украинской письменной традиции, поэтому мы видим именно Друщенко, а не Друщенка.

Основа прозвища Друщ восходит к старинному русскому слову «дручить» — «удручать, мучить, томить, изнурять, обременять, отягощать, тяготить, маять». Глагол этот был широко распространён в северных и центральных говорах, но следы его встречаются и в южнорусских диалектах. Прозвище Друщ могли дать по двум противоположным причинам. Первая: человек с тяжёлым, деспотичным характером, который «дручил» окружающих. Вторая: тот, кто сам находился в подчинённом положении и постоянно подвергался угнетениям, то есть «дручимый». Оба значения могли сосуществовать, и без конкретных исторических записей определить, какое из них сработало в каждом конкретном роду, невозможно.

Интересно, что прозвище Друщ — редкое, оно почти не встречается в современных документах как самостоятельное имя или фамилия. Его сохранность именно в форме Друщенко говорит о том, что прозвище закрепилось за родом ещё в XVI–XVII веках, когда на украинских землях активно шёл процесс перехода прозвищ в наследственные фамилии. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще встречаются в великорусских регионах, фамилии на -енко типичны для Левобережной Украины, Черниговщины, Полтавщины, Слобожанщины.

Позже прозвище Друщ, изначально присоединённое к крестильному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. Таким образом, носитель фамилии Друщенко — потомок человека, которого в своё время прозвали за крутой нрав или за тяжёлую долю.