Фамилия Еспулов встречается нечасто, и её происхождение не лежит на поверхности — ни очевидного славянского корня, ни прямого тюркского значения, которое бросалось бы в глаза. Самое правдоподобное объяснение: в основе фамилии лежит прозвище или личное имя Еспул, а само слово — результат слияния двух основ. Первая часть, «ес-», может восходить к тюркскому «ес» (память, разум, сознание) или к глаголу со значением «быть, существовать». Вторая часть, «-пул», в тюркских языках означает «деньги, монета». Вместе «Еспул» могло означать «крепкая память» или «состоятельный человек» (буквально «разумные деньги», «деньги на уме»). Такие составные имена-прозвища характерны для народов Поволжья и Средней Азии, где слово «пул» входило в состав многих личных имён (Турсунпул, Худайпул).

Суффикс -ов указывает на русскую модель оформления фамилий, типичную для тюркских и мусульманских имён в Российской империи. Фамилию Еспулов могли получить потомки человека по имени Еспул во время переписи или при переходе на фамилии в XIX — начале XX века. Географически фамилия с наибольшей вероятностью привязана к территориям, где компактно проживают казахи, татары, башкиры или узбеки — то есть к Оренбуржью, Западному Казахстану, Башкортостану или Татарстану.

Менее вероятная, но возможная версия связывает фамилию с казахским словом «еспу» (счёт, подсчёт) — в этом случае Еспулов означал бы «сын счетовода» или «тот, кто ведёт счёт». Однако такая трактовка упирается в отсутствие документально зафиксированного личного имени Еспу в тюркской антропонимике, что делает её гипотетической. В любом случае, фамилия Еспулов — редкий пример, когда русский суффикс скрепляет тюркское сложносоставное имя, и её носители почти наверняка имеют корни в тюркоязычной среде.