Фамилия Гамезо не сразу поддаётся однозначному толкованию, и у неё как минимум три версии происхождения, каждая из которых указывает на разные черты или занятия предка. Все версии объединяет одно: основа фамилии — диалектное слово, бытовавшее в разных уголках России и Украины.

Самая распространённая гипотеза связывает фамилию с глаголом «гамзить». На Псковщине он означал «портить», в Нижегородчине — «торопить», а в Костромской губернии — «бранить». Следовательно, Гамезой могли прозвать скандалиста, суетливого человека или того, кто всё делал неумело, портил работу. В некоторых краях, однако, то же слово (или его вариант «гомзить») имело прямо противоположное значение — «копить деньги». От него произошли существительные «гамза» или «гомза» — кожаный кошель с деньгами. В таком случае прозвище Гамезо приобретало значение «деньголюб», «накопитель». Этот оттенок хорошо иллюстрирует куплет из комической оперы русского драматурга XVIII века М. Матинского: «В том хвала мне, в том и честь, как гомза в кармане есть. В сякий шапочку снимает, государь мой называет».

Согласно другой версии, фамилия происходит от диалектного слова «гамзать» — «гнусавить». Тогда прозвище Гамезо указывало на особенности произношения своего обладателя.

Наконец, есть версия, которая связывает фамилию с украинским словом «гомиз» — так называли кобзу, восьмиструнный округлый музыкальный инструмент, предшественник бандуры. В этом случае основатель рода Гамезо мог быть либо музыкантом, игравшим на кобзе, либо мастером по изготовлению таких инструментов. Эта версия объясняет характерное окончание фамилии на -о, которое часто встречается именно в украинских фамилиях, хотя сама фамилия Гамезо встречается и в русской среде. Какую из версий считать основной — решать носителю фамилии, но каждая из них открывает яркую деталь из жизни далёкого предка.